美国东部时间4月28日下午,美国癌症研究协会(AACR)Virtual Annual Meeting I的免疫治疗临床试验专场,中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授口头汇报了Geptanolimab(GB226)治疗复发/难治外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的II期临床研究结果。另一项石远凯教授领衔的GB226治疗复发/转移/不可切除腺泡软组织肉瘤(ASPS)的II期临床研究入选了大会壁报。

此次中国专家携手GB226花开两朵,绽放AACR舞台,展示了我国原研实力,发出了中国好声音。本报特别采访石远凯教授,解读研究结果,展望临床实践未来。

研究一:GB226治疗复发/难治(R/RPTCL

石远凯教授口头报告GB226治疗PTCL研究数据线上视频

从临床需求出发,科学假设

Q1:开展本研究的初衷?

石远凯教授:PTCL约占我国非霍奇金淋巴瘤(NHL)的25%~30%,高于西方国家的5%~10%,主要病理类型有结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型、外周T细胞淋巴瘤非特指型、血管免疫母细胞瘤、间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性/阴性间变大细胞瘤等。目前PTCL治疗方面面临两大困境,首先,国内外权威指南尚缺乏PTCL的一线治疗标准方案,仅有治疗推荐,鼓励患者参加临床试验;其次,临床试验的开展受限,我国每年PTCL新发病例不足1万例,导致了大型临床试验开展较为困难。尽管组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂在国内外获批用于PTCL的治疗,但复发/难治患者的客观缓解率(ORR)<30%,无进展生存(PFS)期仅2月余。由此可见,这部分患者的治疗捉襟见肘,亟需有效的治疗手段。

近年来,以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗在诸多癌种取得了显著的治疗效果,淋巴瘤治疗的进展主要集中在霍奇金淋巴瘤(HL)及纵膈原发大B细胞淋巴瘤,研究发现PTCL的瘤细胞有PD-L1的表达,意味着PTCL患者可能从PD-1单抗的治疗中获益。

优质研究结果获国际认可

Q2:研究结果的解读

石远凯教授:2018年7月8日至2019年8月15日,这项多中心、开放、单臂的II期临床试验从我国32个研究中心纳入了102例R/R PTCL患者,每2周接受GB226 3 mg/kg的治疗。主要研究终点为独立影像评估委员会(IRC)根据Lugano 2014标准评估的客观缓解率(ORR),次要研究终点包括疾病控制率(DCR),缓解持续时间(DOR),至缓解时间(TTR),疾病无进展生存期(PFS),总生存期(OS),安全性及免疫原性。同时进行了生物标志物的探索研究。

研究结果显示,全组患者IRC 评估的ORR为36.3%(95%CI:26.98% - 46.39%)。11例(10.8%)患者获得完全缓解(CR),26例(25.5%)患者获得部分缓解(PR)。PTCL主要亚型均能获益,其中ALK阴性间变大细胞淋巴瘤得ORR达58.3%。DCR为55.9%(57/102;95%CI:45.71% - 65.71%)。全组患者的DOR,TTR和PFS的中位数分别为6.83个月(95%CI:5.13 -未达到),4.04个月(95%CI:1.48 - 8.52)和2.69个月(95%CI:1.74 - 4.21)。中位OS未达到。研究已达到预设的终点(ORR>30%)。

图1 PTCL亚型的疗效

探索性研究发现,PD-L1 CPS≥50的患者较PD-L1 CPS<50的患者mPFS显著延长(6.2个月对比1.5个月)。安全性方面,主要表现为免疫相关性不良事件(irAE),对症治疗可控。

图2 生物标志物探索性研究结果

Q3:本研究对PTCL治疗的临床意义

石远凯教授:这项全世界最大样本量的PTCL的临床研究,因显著的研究结果得到了国际学术界的广泛关注,此次,作为口头报告在比肩美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的AACR年会舞台展示,标志着国际学术界对这项研究结果的认可,也为GB226在PTCL的治疗奠定了基础,拓展了PD-1单抗的治疗方向。

美国犹他大学亨斯迈癌症研究所(Huntsman Cancer Institute)Siwen Hu-Lieskovan教授在对本研究的点评中指出,本研究在大样本量的R/R PTCL患者人群中证实了GB226的抗肿瘤活性,且安全性可接受,高PD-L1 CPS评分与患者的治疗反应相关,有望成为获益人群的生物标志物。未来,应继续探索免疫治疗与其他治疗联合的模式,相信GB226能为PTCL患者带来更大的临床获益。

研究二:GB226治疗复发/转移/不可切除ASPS

石远凯教授介绍GB226治疗ASPS研究数据线上视频

Q4:解读治疗ASPS的临床研究

石远凯教授:流行病学数据显示ASPS约占软组织肉瘤的0.5%~1.0%,复发率为16.7%,转移率为66.7%,无转移患者的5年生存率为62%,10年生存率为43%。治疗方面,ASPS对放化疗均不敏感,对于手术不可切除的患者,面临着与PTCL类似的治疗现状,2019年国家药品监督管理局(NMPA)批准了安罗替尼用于ASPS的治疗,但是不可切除的复发/转移ASPS患者的预后仍有待改善。

这项多中心研究纳入了37例患者,每2周接受GB226 3 mg/kg的治疗,主要研究终点为IRC评估的ORR,次要终点包括DCR、DOR、PFS、OS、安全性及免疫原性。结果显示,IRC评估的ORR为37.8%(95%CI:22.46% - 55.24%),DCR为86.5%(95%CI:71.23% - 95.46%),DOR未达到,mPFS为6.9个月(95%CI:5.03 -未达到),3个月的PFS率为70.3%(95%CI:52.8% - 82.3%),OS未达到。值得注意的是,既往接受安罗替尼治疗失败的患者GB226治疗后仍有33.3%获得缓解。这也是全球首个复发/转移/不可切除ASPS的II期临床研究结果的发布,为ASPS患者提供了新的治疗选择。

此次AACR展示的两项GB226研究均聚焦临床需求未能被满足、治疗方法有限的患者人群,急患者所需,医患者之疾。回顾GB226的临床探索之路,从I期研究一路走来,作为研究的领衔人,结果的见证者,石远凯教授表示,GB226是新型的、具有特殊氨基酸排序的抗PD-1人源化IgG4单克隆抗体,其药效、安全性及适应证均需临床研究前行探索,目前,已取得了不错的成绩,仍有诸如纵膈原发大B细胞淋巴瘤等领域临床试验在积极开展中,相信未来将有更多研究结果的发布,满足更多患者的治疗需求。